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#CARDIOLOGÍA #HIPERCOLESTEROLEMIA #ATEROSCLEROSIS

“Menos es más”: la reducción del colesterol LDL es el objetivo terapéutico de mayor beneficio y eficacia en la prevención del riesgo cardiovascular

Evidencias de dos revisiones publicadas en la revista Clínica e Investigación en Arteriosclerosis

“Menos es más”: la reducción del colesterol LDL es el objetivo terapéutico de mayor beneficio y eficacia en la prevención del riesgo cardiovascular
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Varios estudios prospectivos y aleatorizados han demostrado que el aumento del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) es la causa de enfermedades cardiovasculares (CDV) y consecuentemente, se ha comprobado que su disminución produce una reducción de la morbimortalidad CDV. Los resultados acumulados de ensayos clínicos han establecido que cuanto más bajo esté el c-LDL, mejor, sobre todo cuando se habla de pacientes de alto o muy alto riesgo CDV. Y lo más importante es que no se ha determinado ningún rango mínimo por debajo del cual deje de ser efectiva o segura la terapia hipolipemiante (hasta1 mmol/l o 40 mg/dl).

Riesgo de enfermedad CDV asociado al cLDL y riesgo residual

 El cLDL es el producto final del metabolismo de las lipoproteínas endógenas y se elimina únicamente a través de la vía LDL-receptor (LDL-R) en el hígado, por lo que cualquier defecto en esta ruta lleva al aumento de cLDL circulante y a su acumulación en la pared arterial, desencadenando la patología arteriosclerótica. La disminución de los niveles de cLDL se asocia a una disminución en la incidencia y mortalidad por enfermedad CDV tanto en prevención primaria como secundaria. Por tanto, el control de los factores de riesgo en general y de los niveles de cLDL en particular, son fundamentales para prevenir el riesgo de nuevos eventos CDV. En pacientes con alto o muy alto riesgo CDV existe un riesgo residual de que ocurran nuevos eventos CDV a pesar de un óptimo control de los factores de riesgo. Esto puede ser debido a distintas causas, tales como complicaciones macro- o microvasculares. Aparte de estos factores, el motivo fundamental de que siga existiendo ese riesgo residual es que no se hayan alcanzado los objetivos terapéuticos de reducción de cLDL lo que acaba llevando a un aumento del riesgo de futuras complicaciones CDV.

Objetivos terapéuticos

Las recomendaciones de las nuevas guías de práctica clínica de la European Society of Cardiologyy y la European Atherosclerosis Society (ESC/EAS) del 2019 o las de la guía de la American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology, inciden actualmente en el uso de tratamientos más intensivos orientados a alcanzar de forma más rápida unos mayores niveles de reducción del cLDL. Las guías ESC/EAS 2019 recomiendan un objetivo de cLDL ≤ 1,4 mmol/l (< 55 mg/dl) en prevención secundaria en pacientes con alto riesgo CDV, y  establecen objetivos secundarios de c-no-HDL de < 85 mg/dl, < 100 mg/dl y < 130 mg/dl y  unos niveles de apolipoproteína B o ApoB < 65 mg/dl, < 80 mg/dl y < 100 mg/dl para los pacientes de riesgo muy alto, alto y moderado, respectivamente. A pesar de ciertos cambios con respecto a las mismas guías del 2016, se mantiene la recomendación de un estilo de vida saludable y el tratamiento farmacológico individualizado, cuyo beneficio en el paciente se puede predecir teniendo en cuenta dos factores: 1) el riesgo CDV total y 2) el nivel basal de cLDL.

A pesar de las recomendaciones de las guías, numerosos estudios europeos y americanos mantienen que el alcance de los objetivos terapéuticos es subóptimo debido a una sobreestimación del riesgo CDV, a efectos secundarios del tratamiento, al escaso uso de terapias combinadas o a una falta de adherencia al tratamiento.

Estratificación del riesgo CDV (RCDV)

Cuanto mayor es el RCDV total, más intenso debe ser el tratamiento para conseguir prevenir enfermedades CDV. Las tablas SCORE estiman el riesgo acumulado durante 10 años de sufrir un primer evento arteriosclerótico fatal, en aquellas personas que no han padecido eventos.

En hombres mayores de 40 años o en mujeres mayores de 50 años o post-menopáusicas las guías recomiendan la evaluación de los factores de riesgo incluido el perfil lipídico completo (niveles de colesterol total, cLDL, triglicéridos, cHDL y colesterol no-HDL).

En jóvenes, se usa la tabla de riesgo relativo y por último, en los pacientes más mayores con morbimortilidad elevada por enfermedad CDV, se diseñan tablas específicas.

En los casos en que las medidas de cLDL subestiman la carga de colesterol, la medida de los niveles de la ApoB refleja la exposición de una persona a las lipoproteínas arterioscleróticas y ayuda a evaluar el riesgo. De igual modo, se aconseja tomar al menos una medida a lo largo de la vida de la lipoproteína A o Lp(a): valores ≥ 180 mg/dl determinan un riesgo equiparable a los casos de hipercolesterolemia familiar.

Las terapias de alta intensidad reducen más el riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedades cardiovasculares de origen arteriosclerótico

Tratamientos hipolipemiantes

El “nuevo axioma” establecido en las guías en cuanto a “menos es mejor” ha llevado a la búsqueda de terapias más intensivas. En la actualidad, el uso de terapias combinadas que asocian fármacos de mecanismos de acción complementarios logra mayores objetivos de reducción de cLDL. Entre los principales fármacos y terapias hipolipemiantes combinadas se encuentran los siguientes:

  • Estatinas: fármacos de alta eficacia en la disminución de la concentración plasmática de cLDL y en la prevención de riesgo CDV Existen numerosos estudios que evalúan y verifican su eficacia en la reducción de eventos graves CDV (MACE) tanto en prevención primaria como en prevención secundaria, en pacientes con distintas patologías cardiacas (ensayos JUPITER, HOPE3, CARE o LIPID). Las estatinas presentan distintos procesos de metabolización y mecanismos de acción. Existen diferentes tipos de estatinas que se usan a diferentes dosis en cada terapia hipolipemiante. Resultados de metaanálisis de datos de pacientes tratados con estatinas han mostrado que al menos una reducción de 2 mmol/l del cLDL reduce el RCDV en aproximadamente un 40%, mientras que una reducción de 3 mmol/l podría reducir el RCDV en aproximadamente un 50%, lo que demuestra la relación directa entre los niveles de reducción del cLDL y del riesgo CDV. El tratamiento con estatinas también ha demostrado que existe una relación directa entre la reducción del cLDL y la reducción del volumen de la placa arteriosclerótica. El tratamiento intensivo con estatinas puede disminuir la progresión de la placa o incluso reducirla hasta hacerla desaparecer. La respuesta a las estatinas es variable dependiendo del paciente por lo que puede ser necesario aumentar la dosis antes de prescribir fármacos adicionales
  • Cuando no se alcanzan los objetivos con las dosis de estatinas o no se pueden aumentar demasiado, se acude a las terapias combinadas. La combinación de estatina + ezetimiba se ha evaluado en varios ensayos clínicos como el IMPROVEIT o EXPORER-2. La ezetimiba inhibe la absorción del colesterol en un 50%. Su uso combinado con estatinas tiene un índice de efectos secundarios similar a los de la monoterapia con estatina y consigue aumentar entre un 15 y un 30% la reducción de cLDL (comparado con la reducción conseguida por la monoterapia de estatinas) y doblar en promedio la consecución de los objetivos terapéuticos del cLDL
  • Terapia combinada de estatinas + resinas: potencia el efecto hipolipemiante de las estatinas en pacientes que necesitan un importante descenso de cLDL y no pueden tomar altas dosis de estatinas. Las resinas son polímeros de alto peso molecular que actúan a nivel intestinal. Reducen el reciclaje intestinal de ácidos biliares favoreciendo el aumento de su síntesis a partir del colesterol. También activan el LDLR y la enzima HMG-CoA reductasa y con ello, la síntesis del colesterol. Cuando se usan combinadas, las estatinas potencian el poder hipolipemiante de las resinas al inhibir la HMGCoA. Las resinas son muy útiles en el caso de niños con hipercolesterolemia severa y sobre todo en los casos de hipercolesterolemia familiar heterocigota y son el único tratamiento que se puede utilizar en mujeres que pretenden iniciar una gestación. La colestiramina es una de las resinas más usadas. Con dosis de 8 a 16 g/día disminuye el colesterol total entre un 21% y 27% y el cLDL entre un 26% y 31%. Varios ensayos han demostrado que las resinas previenen la progresión y favorecen la regresión de la arterosclerosis coronaria y pueden llegar a reducir en un 30% la mortalidad de causa cardiaca.

Las resinas combinadas con ezetimiba pueden llegar a reducir el cLDL de un 35% a un 40%. Por último, la triple terapia estatinas + ezetimiba + resinas es una alternativa a considerar para facilitar un control óptimo de la hipercolesterolemia.

  • La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) se une al LDLR y provoca su degradación impidiendo su reciclaje, lo que lleva a un aumento de las concentraciones de c-LDL. Se han evaluado en numerosos estudios la eficacia de los inhibidores de la PCSK9 (iPCSK9), siendo una de las terapias hipolipemiantes intensivas más efectivas en la actualidad. Los iPCSK9 pueden ser pequeñas moléculas como oligonucleótidos sin sentido, ARN interferente o anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 (tales como el evolocumab o el alirocumab). El uso combinado de estatinas + ezetemiba y/o iPCSK9 ha demostrado reducir aún más el riesgo de enfermedad CDV arteriosclerótica (estudios FOURIER y ODISSEY). En pacientes con hipercolesterolemia familiar de muy alto riesgo y en prevención secundaria, se recomienda el uso de iPCSK9 cuando la terapia combinada de estatinas + ezetemiba no alcanza el objetivo terapéutico. La combinación de los iPCSK9 con estatinas y/o ezetimiba logra descensos adicionales del cLDL superiores al 60% y un 25% de reducción de triglicéridos.    

Los nuevos fármacos y terapias hipolipemiantes han logrado una mayor eficacia en la reducción del c-LDL y han promovido cambios en las recomendaciones de las guías clínicas. Toda la evidencia clínica actual confirma la seguridad de reducir el cLDL a concentraciones bajas o muy bajas y demuestra que la exposición durante toda la vida a bajos niveles de c-LDL proporciona un mayor beneficio CDV que el que se consigue cuando la terapia intervencional se inicia en edades más avanzadas.  Los análisis de los niveles de colesterol durante los estudios con estatinas en monoterapia o asociadas a ezetimiba e iPCSK9 muestran un beneficio continuo, sin que exista un nivel a partir del cual no exista más beneficio o a partir del cual, aumenten los efectos secundarios. A pesar de estas opciones más efectivas, el uso de los iPCSK9 todavía está condicionado por su elevado coste por lo que se limita al tratamiento de aquellos pacientes que por su alto riesgo CDV vayan a obtener mayor beneficio.

1. Pedro-Botet J, Pintó X. Colesterol LDL, cuanto más bajo mejorClin Investig Arterioscler. 2019. https://doi.org/10.1016/j.arteri.2019.10.003

2.  Díaz Rodríguez Á, Mantilla Morató T. LDL como objetivo terapéuticoClin Investig Arterioscler.2019. https://doi.org/10.1016/j.arteri.2019.10.004

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