La proproteína convertasa humana subtilisina/hexina tipo 9 (PCSK9) humana participa en la regulación del metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) a través de evitar el reciclaje de los receptores del LDL en los hepatocitos, con el consiguiente aumento de los niveles sanguíneos de colesterol sérico lipoproteico de baja densidad (C-LDL). Actualmente la inhibición de PCSK9 se plantea como una nueva vía terapéutica para reducir los niveles de C-LDL y es necesario conocer su perfil de seguridad a largo plazo.

Un estudio observacional prospectivo durante 5,6 años con 10.695 afro-americanos, liderado por la Dra. Emily Levitan de la Universidad de Alabama en Birmingham, no ha encontrado relación entre las mutaciones con pérdida de función de PCSK9 que resultan en una disminución de la concentración circulante de C-LDL y el deterioro neurocognitivo.

La muestra de estudio fueron participantes afro-americanos hombres y mujeres de 45 o más años de edad del estudio observacional REGARDS (Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke). Los investigadores analizaron si los portadores (n = 241) de las variantes genéticas Y142X y C679X con una mutación de PCSK9, que conlleva una reducción de las concentraciones de C-LDL, presentan a largo plazo un mayor riesgo neurocognitivo en comparación con los no portadores (n = 10,454). Para evaluar la función neurocognitiva se utilizaron los tests CERAD y SIS, que se administraron al inicio y durante el estudio en intervalos de 1 año -ambas pruebas evalúan el aprendizaje y la memoria verbal, la fluidez semántica y la función cognitiva global-.

Durante los 5,6 años del estudio no se encontró ninguna asociación entre ser portador de las mutaciones de ‘pérdida de función natural’ de PCSK9, el deterioro cognitivo y los cambios en la función neurocognitiva. Además, las concentraciones de C-LDL no se asociaron con el deterioro y declive cognitivo tras tener en cuenta en el análisis estadístico otras variables que pueden afectar el riesgo neurocognitivo. Estos resultados están de acuerdo con el estudio observacional prospectivo PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) previo de una cohorte de 5.777 hombres y mujeres de 70-82 años que también encontró que las mutaciones con pérdida de función de PCSK9 no mantienen relación con el rendimiento cognitivo.

En conclusión, las implicaciones clínicas de este estudio radican en que la exposición durante 5,6 años a unos niveles bajos de PCSK9 y los consiguientes niveles reducidos de C-LDL no tienen efectos relevantes sobre la función neurocognitiva en población afro-americana.

“Durante los 5,6 años del estudio no se encontró ninguna asociación entre ser portador de las mutaciones de ‘pérdida de función natural’ de PCSK9, el deterioro cognitivo y los cambios en la función neurocognitiva”.

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Referencia del estudio:
Mefford MT, Rosenson RS, Cushman M, et al. PCSK9 variants, LDL-cholesterol, and neurocognitive impairment: the Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) study. Circulation 2017. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029785.